近期,胃癌患者中讨论最多的就是 —2021年8月底,O药(纳武利尤单抗)联合化疗的治疗方案在中国获批用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者,且不受PD-L1表达水平限制。

引起热议的原因主要有:

· 第一,10年了,晚期胃癌的一线治疗终于等来了一个巨大的成功和根本性的改变,联合免疫治疗之后,疗效对比单纯化疗有了质的提升。

· 第二,这是一个覆盖了全体晚期胃癌人群的治疗方案,不受PD-L1表达水平限制。

· 第三,免疫+化疗的方案获批依据是Checkmate-649研究,该研究里中国患者对免疫治疗的获益明显高于整体人群。

· 第四,CheckMate-649研究显示,在取得良好治疗效果的同时,并未明显增加治疗的不良反应。

今日,北京大学肿瘤医院消化内科,参与了CheckMate-649中国研究的张小田教授接受了采访,就以下几个受到病友广泛关注的问题进行了深入探讨。

以下为采访问答精选内容整理:

1.一线免疫联合化疗的有效率大概有多高?和化疗相比能提升多少?

张小田教授:

对于一线治疗,有效率非常重要,因为治疗癌症的患者就像是在爬楼梯一样,如果第一层都爬不上,根本不可能爬到第二层;如果第一层就爬得精疲力竭,可能也没有力气再去爬第二层。

客观有效率(ORR)是反映用药后患者有效率的常用指标。ORR越高,意味着用药后肿瘤明显缩小并持续一段时间的患者比例越高。

传统化疗时代,一线治疗的ORR大概在35%-45%之间,拿CheckMate-649研究里所有中国患者的59%来对照,提高了将近20个百分点。

免疫+化疗能达到接近60% 的ORR,意味着近60%的患者,用药后肿瘤明确缩小了30%以上,同时症状缓解时间(DoR)能持续12个月以上。还是以爬楼来举例,这也就意味着大多数患者能够比较轻松爬上第一层,而且可以在第一层长期休息后再进入第二层,更简单地爬上来。这表明胃癌患者通过一线免疫治疗能大概率获得肿瘤退缩,而且可以获得很长时间的疾病控制,同时在这一段时间内患者的生活质量也会比较好。2. 免疫联合化疗是不是在中国人群中的效果更好?可能有什么原因?张小田教授:单纯从研究数据上看,一线化疗联合纳武利尤单抗(O药)用于中国人群,受益趋势更明显是肯定的。第一个原因是PD-L1阳性,包括CPS ≥ 5分或者CPS ≥ 1分的人群的比例,研究中,中国亚组比起全球人群大概都高了10个百分点左右。第二个可能的原因是中国患者确诊时往往处于比较晚期,肿瘤负荷相对大、转移的器官相对多、体力状况比较差,这部分患者预后相比国外患者要差一些。一线治疗如果控制不住病情往往就迅速进展,不能承受二三线治疗了。而在临床试验中,通过将纳武利尤单抗(O药)加入到一线治疗方案中,不论对于整体患者还是CPS≥ 5分的患者,都比原来单纯化疗的方案有效率增加了近20%,让很多患者短期内恢复到相对正常的身体状况,这个改善幅度是很大的。有部分患者在药物把肿瘤控制住的情况下,获得了手术或者其他局部处理的机会,比如消融、放疗,这些患者的病情控制时间往往能超过12个月。

3. 免疫+化疗是不是对PD-L1高表达的病人效果好?

张小田教授:

在CheckMate-649这个超过两千人的临床研究中看到,PD-L1 CPS ≥ 5分的人群不管是有效率还是生存时间都是大幅获益的,因此这部分人群一线治疗使用纳武利尤单抗(O药)+双药化疗(FOLFOX或者CapeOX)是有充分证据的,是最推荐的。

而且对于一些PD-L1 CPS表达高的患者,一线进展后的二三线治疗,医生也会参考初始的PD-L1表达情况以及对治疗方案的反应情况,决定后线治疗方案,对于那些一线免疫治疗效果好的,二三线也可能继续使用免疫治疗。

4.那PD-L1 CPS<5甚至<1的患者人群怎么办?

张小田教授:

这部分患者情况就比较复杂了,因为胃癌本身就是一个复杂的、异质性的疾病,PD-L1表达只是肿瘤的免疫微环境的一个描述,它也不是唯一的免疫治疗的标志物,因此对于PD-L1 CPS < 5的患者,也不是说免疫治疗就不获益。

但就目前情况而言,考虑到研究中不论PD-L1表达,所有患者总体都获益,而且国内晚期胃癌患者确诊时普遍肿瘤负荷比较大,短期内需要迅速把肿瘤负荷降下来,再加上PD-L1检测在并不是国内所有地方都有条件做,因此在一线治疗的所有患者中推荐疗效比较强的免疫+化疗,也是合理的。

5.PD-L1的检测去哪里做?

张小田教授:

转移性胃癌患者往往没有手术机会,胃镜取得的病理组织很小,能切出来的病理切片数量有限,非常宝贵,而PD-L1 CPS的检测是有一定难度的,推荐去大医院的病理科和有资质的第三方检测平台做。

此外,不光PD-L1的表达,我们还要去做HER-2表达、微卫星状态(MMR/MSI),EBV状态,c-MET状态,甚至最新的CLDN18.2的状态,这些信息对于患者都是需要的,如果有条件,越早明确越好。可以为后续的治疗进行前提的规划和布局,选择一条获益概率最大治疗路径。

6.免疫联合化疗多长时间可以观察到效果?‍‍‍张小田教授:要判读起效时间,标准上常规治疗六周后需要做CT,目前通过CT影像对比治疗前后的病灶大小是金标准,但也不是百分百准确的,因为CT本身存在一些不足,例如无法测量原发灶大小,无法评估腹膜转移病灶的范围。次要的判断标准主要是肿瘤标志物,比如CEA、CA19-9、CA72-4等,有的患者比较敏感,有的不太敏感。7.在等待方案起效的过程中,患者能够做什么呢?张小田教授:我们要非常的重视和强调患者的主观感受。在这六周之内,很多时候通过患者的感受就可能发现进展和获益。起效最快的患者,用药第二天就觉得吞咽改善了。虽然带有一定主观性,但是患者对身体情况改善的自我感受是最重要的提示,可以先于影像检查判断出用药效果。

如果常规第六周第一次评价疗效时,患者还没有感受到任何症状的改善,这种情况一般要么是不良反应太大,要么是治疗无效。患者对自己症状的感受还需要动态观察,有可能患者某一天确实感觉不是很舒服,但一周后发现整体趋势的改善,是因为免疫治疗起效需要时间。8. 什么是假性进展?接受免疫治疗后,有没有可能存在假性进展?

张小田教授:

假性进展多数情况下发生在免疫单药治疗中,免疫联合化疗中假性进展相对比较少。

之所以称之为假性进展,是因为既往判断进展的标准是病灶增大即为进展,但是此时的增大可能是假的。现在主要的解释的机制是,其他淋巴细胞浸润肿瘤,增大了体积,或者残留肿瘤细胞碎片等,而不是肿瘤细胞增多。这部分假进展还是比较难判断的,因为第一,需要时间等病灶再增大然后缩小,才可以确定当初的长大是假性的。9.如何分辨假性进展?

张小田教授:

我们刚才也提到,要重视患者主观感受。有时候病灶虽然增大,但患者可能体感非常好,因为肿瘤细胞实际上死了,这种情况下假性进展的可能性比较大。

如果肿瘤长在食管、胃等消化道,会因为体积增大直接导致进食梗阻加重,这时患者体感不会好,对医生的判断就非常有挑战,检查发现肿瘤长大了,患者症状也没有改善,所以此时判断假进展是非常难的。

此时医生比较积极的做法是做穿刺,穿刺到增大的肿瘤里,如果看到大量的淋巴细胞,或者一些治疗之后的反应,会让医生比较有信心说服自己(是假性进展)。但如果穿到的是肿瘤,也不能肯定一定是进展:我们也有过这种情况,有的病人穿刺到的是肿瘤,但后续又缩小了,所以假性进展目前为止没有标准答案。

所以条件允许的情况下,需要医生和患者衡量继续治疗的风险,这也是目前最主要的办法:不能100%确定假性进展的时候,只能依据能接受的继续治疗可能付出的最大代价,来判断是否允许继续尝试治疗,看下一次的疗效评价来回答这个问题。

这个问题还没有标准答案,所以医生特别需要患者将这一段时间的全部信息详细汇报,并和医生互相理解、相互信任。

最后,也要提醒大家,尤其是患者家属:

有胃癌家族史、有胃部不适或者幽门螺杆菌感染,且超过40岁的朋友都应该定期到医院的消化内科做胃镜检查,胃癌都是从一个小小的病变经过几年时间发展出来的,只要早期能发现问题,很容易治疗。毕竟,防患于未然,才是最高级的智慧。